Les médicaments anti-Alzheimer de prochaine génération sont prometteurs. Des chercheurs de l'EPFL décryptent le mode d’action de deux classes de molécules actuellement testées en recherche clinique. Ils ont également mis le doigt sur les causes des formes héréditaires précoces de la maladie.
Publiées dans "Nature Communication", les conclusions des chercheurs de l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) laissent penser que les classes de molécules en question cibleront très précisément les causes de la maladie. Elles présenteront peu d’effets secondaires, selon un communiqué publié vendredi.
Alzheimer se manifeste par l’agrégation de petites molécules organiques, les peptides amyloïdes. Chacun d’entre nous en produit. Chez les personnes souffrant d’Alzheimer, elles s’agrègent en plaques toxiques - les "plaques amyloïdes" - qui détruisent les neurones environnants.
Le processus commence avec une longue protéine du nom d’"APP", qui traverse la membrane des neurones. Elle est scindée en plusieurs morceaux par une enzyme. Cette dernière peut opérer la coupe à plusieurs endroits de la protéine APP. Elle produit des peptides amyloïdes plus ou moins longs.
Selon les chercheurs, seules les formes longues ont la faculté de s’agréger en plaques. Les malades d’Alzheimer en produisent en quantité anormalement élevée, ont-ils constaté.
Enzyme cisailleuse
Les deux classes de composés de prochaine génération ciblent l’activité de l’enzyme cisailleuse, appelée "gamma-sécrétase". Dans la plupart des formes d’Alzheimer, c’est le long peptide amyloïde 42 - nommé ainsi parce qu’il compte 42 acides aminés - qui est produit en trop grande quantité.
La molécule thérapeutique a précisément pour fonction de déplacer le site de coupe de l’enzyme gamma-sécrétase. Elle produit alors des peptides amyloïdes 38, plus courts et incapables de s’agréger en plaques neurotoxiques.
Progrès considérable
Par rapport aux approches précédentes, le progrès est considérable. En 2010, des essais de phase III sur des patients avaient dû être interrompus. La molécule testée inhibait purement et simplement le fonctionnement de la gamma-sécrétase. Résultat: des cancers de la peau et de graves saignements intestinaux.
«Cela fait plus d’une décennie que l’on tente de cibler la gamma-sécrétase pour soigner la maladie d’Alzheimer", explique Patrick Fraering, auteur principal et titulaire d’une chaire de neurosciences à l’EPFL. "Notre travail suggère que les molécules de la prochaine génération, en modulant plutôt qu’en inhibant l’enzyme, pourraient n’avoir que peu, voire pas d’effets secondaires."
Hérédité et mutation
Au cours de leur investigation, les chercheurs ont également identifié les causes potentielles des formes héréditaires de la maladie qui peut frapper dès la trentaine. Chez ces malades, des mutations dans la protéine APP modifient la manière dont elle est coupée en morceaux par l’enzyme gamma-sécrétase.
Avec pour conséquence une surproduction de peptides amyloïdes 42, qui s’agrègeront en plaques. Ce savoir sera précieux pour développer des médicaments toujours plus précieux, conclut le communiqué.